Serendipity in der Medikamentenentwicklung

Es hat mich ein bisschen gepackt am ersten Mai … und da da Wetter so mies war, habe ich mich etwas am Computer beschäftigt. Das wollte ich schon lange mal bringen.

Mehr nachlesen über die einzelnen Mittel kann man auch in meiner Blogreihe hier: Woher kommen unsere Medikamente?

Advertisements

Der Kinderdok hat geschrieben: Babyrotz und Elternschiss

… und ich durfte das Buch gratis lesen. Dafür ganz herzlichen Dank lieber – und auch an dein PR-Team, das es mir zukommen liess.

Was kann ich dazu sagen? Optimal wäre es gewesen, wenn ich dieses Buch hätte lesen können, bevor ich meinen Junior bekommen habe – aber da wir die Zeit nicht zurückdrehen können … man nimmt, was man bekommt – und es ist auch jetzt noch gut.

 

. Etwas seltsamer Titel, aber ich habe mich in einer knappen Woche durchgelesen – was nicht nur an meinem Lesetempo, sondern auch daran liegt, dass man es kaum aus der Hand legen kann. Der Einband ist im übrigen schon optisch „vorgeschädigt“, so dass ich auch keinerlei Bedenken hatte das Buch überallhin mitzunehmen – selbst zu Juniors Turnstunde. Lese ich es halt auch hier.

 

Es ist ein tolles Buch. Professionell und gewohnt einfühlsam führt uns der Kinderdok durch die Wirren und Begegnungen in seiner Praxis und die verschiedenen Vorsorgeuntersuchungen – und so ganz nebenbei bekommt man Tipps zur Kindererziehung und Erklärungen zum Kinderverhalten. Es ist die perfekte Balance zwischen Unterhaltung und Einsicht und plädiert für etwas mehr Gelassenheit bei den Eltern – ein Buch, das ich jeder frischen Mama und jedem Papa empfehlen kann – nicht nur denen in Deutschland. Auch wenn bei uns Organisationsmässig ein paar Dinge unterschiedlich sind – und wir hier keine Privatpatienten haben …

 

Einzig: Lieber Kinderdok – Stephenie Meyers zitieren? Beim Thema Blutabnahmen? Ich weiss noch nicht, ob ich das als fauxpas oder als absichtliche Pointe sehen will. :-)

Und zum Nachklapp kann ich nur sagen: Ich glaub Dir. Ganz ehrlich.

 

Also: Kaufempfehlung! *****

sehr erfreuliche Entwicklung

Junior kommt ja im Sommer in die Schule – voraussichtlich in eine Kleinklasse, da er noch etwas Unterstützung benötigt. Offenbar aber reicht die Empfehlung der Kindergärtnerinnen und des Vor-Heilschul-Pädagogischen Dienstes dazu nicht aus, so dass wir das "Vergnügen" eines Besuchs beim Schulpsychologen hatten.

Ich sag nur: das ist auch eine Art Arbeitsbeschaffung :-)

Jedenfalls haben wir nach dem gemeinsamen Gespräch jetzt auch von ihm den Antrag für die Kleinklasse. Aber – amüsant fand ich die Bemerkung:

Junior ist ein bewegungsfreudiger, altersgemäss entwickelter Bub, der dank des Einsatzes der Eltern, der Lehrpersonen, des VHPDs, Physio- und Psychomotoriktherapie und Logopädie eine sehr erfreuliche Entwicklung hin zum heutigen Stand gemacht hat. Er braucht aber noch eine engere Begleitung im Schulalltag, als dies durch die Regelklasse gewährleistet werden kann, um seine etwas kurze Konzentrationsspanne auszugleichen und ihn bei der Sache zu behalten, weswegen es für ihn optimal wäre, zunächst in einer Kleinklasse eingeschult zu werden.

2 Sätze – 

aber ich finde, er hat noch die Grosseltern und das Tagesheim vergessen – wenn er schon so ziemlich alle erwähnen muss :-) Ganz offensichtlich braucht es heute noch ein Dorf um ein Kind aufzuziehen … oder die gleiche Menge an heilpädagogisch ausgebildeten Leuten …

Woher kommen unsere Medikamente – vom Wirkstoff zum Medikament

Nachdem ich im letzten Post über die Suche nach möglichen Wirkstoffen geschrieben habe, kommt jetzt der 2. Teil: vom Wirkstoff zum Medikament.

Es kostet etwa 800 Millionen Dollar und dauert 10 bis 15 Jahre um ein neues Medikament zu entwickeln und auf den Markt zu bringen.

Weil es so viel Geld und Geduld braucht, setzt man alles ein, um dem Glück -das es bei der Suche nach einem geeigneten Wirkstoff auch braucht (siehe letzter Post) – auf die Sprünge zu helfen.

Am Anfang steht die Idee. Nachdem medizinische, finanzielle und technischen Faktoren abgewogen werden, wird die Entscheidung getroffen ein Medikament für eine spezifische Krankheit zu finden.

Ein typischer Prozess fängt damit an, mögliche Ziele für das Medikament zu identifizieren und zu bestätigen, dass das Ziel auch wirklich wichtig ist im Mechanismus der Krankheit. Dafür wird Wissen aus Pharmakologie, Biochemie und Molekularbiologie gebraucht.

 

Ein solches Ziel ist ein Makromolekül (ein grosses Molekül, ein Protein) – meist ein Rezeptor und es wird oft mit einem Schloss verglichen. Ist das Ziel identifiziert ist der nächste Schritt einen geeigneten Schlüssel dafür zu finden – und möglichst nur dafür. Ein Schlüssel, der auch in andere Schlösser passt, würde unerwünschte Nebenwirkungen produzieren.

Leitsubstanzen sind aufgrund Berechnungen angenommene Vorlagen für den Schlüssel. Um den Schlüssel aber zu optimieren müssen sie erst verfeinert werden. Man synthetisiert hunderte Chemikalien die eine ähnliche Struktur haben wie die Leitsubstanz und testet sie in Tierversuchen. Neben der therapeutischen Wirksamkeit und Toxizität sucht man auch nach Varianten, die besser aufgenommen werden, verstoffwechselt, verteilt und ausgeschieden.

Nach vielen Versuchen und Tests findet man hoffentlich einen Kandidaten, der bereit ist für den Test am Menschen.

Diese Präklinische Phase der Medikamentenentwicklung dauert etwa 5 Jahre und verschlingt ein Drittel der Kosten.

Die Klinischen Versuche, die in 3 Phasen kommen – jede davon enthält 10x mehr Menschen als die vorherige, brauchen noch einmal 5 –6 Jahre und etwa die Hälfte der Gesamtkosten. Dabei fallen etwa 90% der Kandidaten raus. Von 10 Substanzen überlebt nur 1. Was in Mäusen funktioniert, muss nicht notwendigerweise bei Menschen wirken. Gründe für das Rausfallen von Substanzen können sein: zu heftige Nebenwirkungen: wir erinnern uns, das Medikament soll sicher sein; zu geringe Wirksamkeit: es wird wenn möglich mit bereits existierenden Medikamenten verglichen.  …

Endlich bekommen die erfolgreichen wenigen nach Einreichung aller Unterlagen der Studien über Wirksamkeit und Sicherheit eine Zulassung der Regierung um an Ärzte und Patienten zu gehen. Das neue Medikament bleibt aber trotzdem noch sozusagen unter Aufsicht. Es werden weiter Daten gesammelt über Nebenwirkungen, die man bei den kleineren Versuchspopulationen vorher eventuell nicht gesehen hat. Auch hat man noch nicht viel Ahnung, wie sich eine eventuelle längere (Dauer-?) Anwendung auswirkt.

Die Produktivität der Entdeckung neuer Medikamente nimmt in letzter Zeit ab. Eine Zunahme der Forschungsgelder geht nicht einher mit einer Zunahme der Menge Medikamente. Vielleicht liegt das daran, dass viele einfachere Ziele schon erreicht wurden und die jetzt noch übrigen – Chronische Krankheiten und Krebs – viel schwieriger sind zum behandeln.

Molekular Biologie, Biotechnologie und Genetik verursachen immer wieder optimistische Ausrufe, die sich auch in der Laienpresse wieder finden, aber auch spektakuläre wissenschaftliche Erfolge haben bisher nur zu eher bescheidenen therapeutischen Erfolgen geführt.

Auch haben wir das Problem, dass z.B. kaum neue Antibiotika in der Entwicklung sind. Dies, obwohl eigentlich Handlungsbedarf bestünde – das Problem hier ist die Rentabilität – Antibiotika werden immer nur relativ kurz eingesetzt … und das zahlt natürlich nie soviel zurück, wie z.B. ein Mittel gegen Bluthochdruck.

Trotzdem – wenn man sich das so ansieht ist jedes Medikament, das wir heute haben ein kleines Wunder, zu dessen Entstehung es Innovation, Glück, Fleiss … und viel Geld gebraucht hat.

Woher kommen unsere Medikamente – Wirkstoff-findung

Ich habe in ein paar Posts über die Entwicklung der Medikamente heute geschrieben. Was dabei auffällt ist, wie oft der Zufall dabei eine Rolle gespielt hat:

Verschiedene Umstände machen den Zufall so prominent bei der Entdeckung von Medikamenten. Unser Körper, Wirkstoffe und ihre Wechselwirkung sind so komplex, dass wir sie selbst heute noch trotz enormem wissenschaftlichem Fortschritt nicht komplett verstehen.

Während einer langen Zeit unserer Entwicklung standen wir diesbezüglich fast vollkommen im Dunkeln. Unser Unwissen dämpfte aber nicht das Verlangen nach etwas um Krankheit und Leid mindern zu können. Wir suchten nach Medikamenten und Behandlungsmethoden.
In der Verzweiflung nahm man das wenige, das man an Wissen hatte und ging Risiken ein und versuchte neues.
Die Erinnerung an die Fehler die gemacht wurden und der Preis der dafür gezahlt wurde findet sich heute noch im Wort Pharma … das griechische Pharmakon bedeutet beides: Heilmittel und Gift.

Glücklicherweise waren nicht alle Ergebnisse tödlich, manches führte zu wertvollen Erkenntnissen. Durch Versuch und Empirik gelangten unsere Vorfahren zu Wissen über das Erkennen von Krankheiten, deren Verlauf und manch Behandlungsmethoden und auch erste Medikamente.

Ein Medikament ist eine chemische Struktur die wirksam und sicher ist für die Behandlung einer Krankheit oder ihrer Symptome.
Die ersten Medikamente waren Chemikalien, die man aus Pflanzen extrahierte, von denen bekannt war, dass sie wirkten. Z.B. das Schmerzmittel Morphin aus Opium und auch der Weidenrindenextrakt, den wir im Aspirin wiederfinden.

Neben der Natur haben Medikamente heute eine zweite Quelle in chemischen Labors, welche Atome und Moleküle kombinieren um neue Verbindungen zu schaffen. Die Hersteller von Chemikalien, (speziell von Farbstoffen) bekamen ein weiterer Eckstein der pharmazeutischen Industrie.

Die Natur bietet Millionen von Substanzen aus Pflanzen und Organismen und Chemiker können nochmals so viele produzieren. Wie findet man jetzt in diesem Heustock an Substanzen die wenigen mit therapeutischem Potential, diejenigen, die sich gegen eine Krankheit einsetzen lassen?

4 G’s: Geduld, Geschick, Glück und Geld – das war die Antwort von Paul Ehrlich, dem Vater der Medikamententherapie.

Basierend auf der Beobachtung, dass verschiedene Färbemittel unterschiedlich auf verschiedene Zelltypen färbten entwickelte er um 1900 die „Rezeptor-Theorie“ – nämlich dass Chemikalien an unterschiedliche Rezeptoren der Zellen binden und so eine Wirkung auslösen.
Ein Molekül, speziell ein Toxin (Gift) könnte sich gezielt an ein Bakterium binden und es töten. Zur Zeit der Formulierung reine Spekulation entwickelte sich diese Rezeptor-Theorie 50 Jahre später zur Grundlage der Pharmakologie.
Paul Ehrlich selbst untersuchte hunderte Arsen-haltige Verbindungen um sie gegen das Bakterium, das Syphilis verursacht einzusetzen und 1909 entwickelte er so das Medikament. Die vielen möglichen Verbindungen zu testen ist langwierig und oft langweilig und es ist immer noch das Element des Glücks vorhanden, das einen einen wirksamen Stoff finden lässt.

Die Natur ist ein riesiges Grundlager. Der Mikrobiologe und sein Team begannen 1939 Mikroben, die im Boden lebten nach Aktivitäten gegen pathogene (krankheitserregende) Bakterien zu testen. Über die Jahre testeten er und seine Gruppe einige zehntausend Mikroben … aus denen (oder deren Produkten) schliesslich 10 Medikamente entstanden. Das wichtigste davon: das Antibiotikum Streptomycin gegen Tuberkulose.

Gesponsert von pharmazeutischen Firmen, Staatsbetrieben und Universitäten durchforsteten Bioprospektoren darauf jeden Winkel der Erde um Proben der Erde, der Luft und Wasser zu nehmen und Pflanzen zu sammeln- manchmal geführt durch Erkenntnisse der Volksmedizin.
Aus dieser Sammlung kamen die Hinweise auf die meisten Antibiotika, Immunsuppressiva, Krebsmittel und über 100 der bedeutendsten Medikamente heute.

Dann in den 1970ern nahm die Zahl der neuen Substanzen ab. Nachdem man Millionen von Mikroorganismen und Pflanzen getestet hat brachten neue Tests nur dieselben alten Substanzen.
Das Pendel schwang zurück zur anderen Quelle für Wirkstoffe: synthetische Chemikalien. Medizinische Chemiker haben über die Jahrzehnte viele Wirkstoff-ähnliche Substanzen produziert. Ab den späten 1980er Jahren  wurde deren Produktivität noch erhöht durch die kombinatorische Chemie, die neue Verbindungen tausendmal schneller und zu niedrigeren Kosten produzieren kann. Bibliotheken mit Millionen von chemischen Verbindungen sind in industrie- und akademischen Labors angesammelt. Computer, Roboter, Miniturisierung und andere Technologien ermöglichen es Forschern sie effektiv zu handhaben. Man kann heute bis 100’000 Verbindungen täglich screenen.

Dieses Massen-screening ist nicht notwendigerweise blindes Suchen. Heute sucht man gezielt in „chemischen Bibliotheken“ mit entsprechenden Themen nach aussichtsreichen Verbindungen.

Je mehr wir über die Funktion des Körpers wissen, je mehr wir erkennen, welche Strukturen dabei eine Rolle spielen und wie sie aussehen desto gezielter können wir nach Substanzen suchen, die mit diesen Strukturen interagieren. Die Theorie mit den Rezeptoren verhält immer noch. Dank Elektronenmikroskopen wissen wir, wie die Rezeptor-Proteine aussehen und wo sie Andockstellen für Substanzen haben – die dann Reaktionen in der Zelle auslösen. Und dann wird gezielt nach Substanzen gesucht, die in diese Stellen passen.

Etwa 5000 oder mehr mögliche Ziele für Medikamente sind dadurch bekannt. Die praktische therapeutische Anwendung aber braucht viel mehr an Forschung was die physiologische Rolle dieser Ziele betrifft und die Wechselwirkung mit Medikamenten-ähnlichen Substanzen.

Vorher haben Menschen alles versucht ohne Ahnung, ob es auch funktionieren würde. Versuch und Irrtum spielen heute immer noch eine grosse Rolle, aber nun wird das gelenkt durch das (teilweise) Wissen um die Ziele des Medikaments. Das Wissen um die Struktur des Zielmoleküls gibt den Pharmakologen eine Idee, wie das neue Medikament aussehen sollte. Aber Zufall … und Glück, das braucht es auch heute noch.

Demnächst: vom Wirkstoff zum Medikament

Der Marshmallow Test

Au, wie süss!

Das ist ein Test, den sie mit Kindern durchgeführt haben. Die Vorgabe:

„Hier hast Du einen Marshmallow. Du kannst ihn jetzt essen, aber wenn Du damit wartest, bis ich wieder zurückkomme, bekommst Du von mir noch einen.“

Und wie sie kämpfen!

Ich sollte das mal mit Junior probieren – aber nicht mit einem Marshmallow – die mag er nicht so. Vielleicht mit einem Stück Schoggi?